Under min resa genom ALS-Sverige stannade jag en dag extra i Göteborg, Örebro, Stockholm, Uppsala och Umeå där olika sorters forskning inom ALS genomförs. Där träffade jag personer som jobbar med ALS på ett eller annat sätt för att lära mig mer om hur det ser ut inom vården och med forskningen i dag. Denna serie på totalt tre inlägg handlar om en del av allt det arbete som görs runt om i landet, utmaningar de möter och framgångar de åstadkommer.
I detta inlägg, som är det sista av 3, kommer jag att skriva om exempelvis SOD1, anlag och Project MinE. Främst utgår jag från mitt möte med Peter M. Andersen (professor, överläkare och ALS-forskare) i Umeå, men även en del från mötet med Lars-Gunnar Gunnarsson i Örebro (neurolog och ALS-forskare).
Har du inte läst del 1 och del 2 ännu? Läs dem också: ALS-team jobbar för ökad livskvalitet och Kvalitetsregister, riskfaktorer och konsten att nå ut
Välkommen till Umeå
Att komma till Umeå var fantastiskt på så många sätt. Det var ju målet på min resa, och därmed speciellt på så sätt. Men jag fick även ett helt fantastiskt mottagande där, som började redan långt innan målgång, vilket gjorde att de sista två dagarna innan jag åkte hem blev en underbar avslutning på denna resa.
Förutom sällskap, lunch, fika och allt annat som de ordnat (du kan läsa mer om det i ett tidigare inlägg) fick jag och Uffe (följebilschaufför sista ca 1,5 veckorna) en rundvandring i forskningslokalerna av Peter M. Andersen och Ann-Charloth Nilsson. Sedan pratade jag mer med Peter om deras arbete, Project MinE och annat aktuellt inom området.
SOD1 – vårt eget anti-rostmedel
Proteinet SOD1 neutraliserar syre-fria radikaler, så om vi inte har normalt fungerande SOD1 oxiderar vi – vi rostar. Att SOD1 är viktigt förstår vi genom att det finns i alla celler i kroppen och hos alla levande organismer.
SOD1 har normalt en väldefinierat veckad struktur. Vid ALS felveckas SOD1 och bildar klumpar av SOD1 inne i nervcellerna. Vissa av de felveckade SOD1-molekyler får den nya egenskapen att de kan sprida sig (hoppa) till de närliggande nervcellerna där processen sedan upprepas.
Det felveckade SOD1 som hoppade in i cellen fungerar som en schablon för felveckning av det normalt veckade SOD1 som finns inne i cellen. På detta sätt bildas stora mängder av felveckad SOD1 inne i nervcellerna, och en del hoppar alltså vidare till nervcellsgrannen där processen upprepas. Igen och igen och igen..
Umeågruppen försöker få svar på frågorna hur SOD1 felveckas och varför, för att kunna hitta lösningen på hur man ska förhindra det från att hända. Och de försöker även lista ut hur molekylerna förflyttar sig, för att kunna blockera det. Något som bland annat Ulrika Nordström jobbar med.
Gåtan kring SOD1
En liten grupp på ca 6% av de drabbade har en ärftlig mutation i den gen som styr bildningen av SOD1-proteinet. I varje sjukdomsgen, det vill säga sjukdomsanlag, finns det ärftliga förändringar, det vill säga mutationer. Det första sjukdomsanlaget som hittades, år 1993, var den i SOD1-genen. Sedan dess har Umeågruppen och andra forskare i världen identifierat över 190 olika mutationer i SOD1-genen som kan medföra felveckning av SOD1. Men att normalt bildad SOD1 hos patienter som inte har en mutation i SOD1-genen skulle felvecka och hoppa från nervcell till nervcell, det var en stor överraskning.
Det första sjukdomsanlaget som hittades, år 1993, var den i SOD1-genen.
Så vad är skillnaden? Nyckeln till detta ligger i att jämföra SOD1 hos olika patienter med olika typer av ALS. Umeågruppen har visat att även patienter med andra typer av sjukdomsanlag än SOD1-genen har felveckat SOD1. Hur dessa sjukdomsanlag medför att SOD1 felveckas är en gåta, men föremål för mycket intensiv forskning.
Men studier på ryggmärgen från patienter med sporadisk ALS visar entydigt att även deras nervceller innehåller stora mängder felveckat SOD1.
Flertalet patienter med ALS har så kallad sporadisk sjukdom och sjukdomsorsaken är helt okänd. Men studier på ryggmärgen från patienter med sporadisk ALS visar entydigt att även deras nervceller innehåller stora mängder felveckat SOD1. I mikroskopet ser det dessutom likadant ut som det felveckad SOD1 som hittats i ryggmärgen hos patienter med ärftlig ALS.
Nyckelfrågorna blir då: vad får normalt veckad SOD1 att plötslig börja felvecka och bilda klumpar av SOD1 hos patienter med sporadisk ALS? Och vad gör att det bildas felveckad SOD1 som sedan kan hoppa från nervcell till nervcell och förstöra nervcellerna? Går det att hämma felveckningen av SOD1? Eller med andra ord: går det att förebygga uppkomsten av ALS? Umeå forskarna är övertygad om att så är fallet men (mycket) mer forskning behövs.
Upptäckten av vårt vanligaste sjukdomsanlag
Då SOD1-anlaget upptäcktes 1993 tog Peter kontakt med Lars-Gunnar som hade identifierat en släkt från Närke där väldigt många utvecklade någon av sjukdomarna ALS eller pannlobsdemens (FTD). Under 1994 samlade de in blodprov från patienter och friska anhöriga. Mycket tidigt upptäckte de dock att det inte fanns någon SOD1-mutation hos patienterna i denna släkt, och att sjukdomen i släkten alltså orsakades av en annan (okänd) sjukdomsgen.
De jämförde prover från friska i släkten med personer som var sjuka i släkten för att se vad de sjuka hade gemensamt, men som saknades hos de friska. Först i Umeå och sedan på Harvard i USA. Våren 1999 kom de fram till att sjukdomsgenet i Närke-släkten måste finnas på kromosom 9, men resurserna räckte inte till att hitta själva sjukdomsanlaget.
Först 2011 upptäckte en forskargrupp i Florida det som de hade missat; vid studier på amerikanska familjer med ALS och FTD hittades det nya sjukdomsanlaget c9orf72. (Det visade sig att Harvard hade ställt in sin analysutrustning så att det inte gick att hitta mutationen på deras maskiner.)
Denna mutation är en upprepning av samma DNA-sekvens ett stort antal gånger, men hur den stora mängden extra DNA skadar nervcellerna är fortfarande helt okänd.
Av att studera ryggmärgen på obducerade patienter från Närke-släkten och andra ALS-FTD släkter som har samma C9orf72 sjukdomsanlag har forskarna dock gjort ett mycket viktigt fynd: alla patienter har klumpar av felveckad SOD1, båda ALS och FTD patienterna. Men hur C9orf72 sjukdomsanlaget medför felveckning av SOD1 är fortfarande helt okänt.
Fler sjukdomasanlag finns – men även skyddande anlag
Sedan 1993 har forskarna upptäckt 33 sjukdomsanlag för ALS, där SOD1-anlaget och C9orf72-anlaget är de två vanligaste hos patienter i Sverige (ca 6 respektive 12% av alla patienter). De övriga sjukdomsanlagen är ovanliga.
En viktig observation som Umeå gruppen var först med att göra, i en annan stor släkt med C9orf72 sjukdomsanlaget, var att inte alla personer som är bärare av detta sjukdomsanlag blir sjuka. Forskarna har hittat friska personer i 70-80 års åldern som har precis samma C9orf72 sjukdomsanlag som ALS-sjuka yngre personer i deras släkt. Att inte alla personer med C9orf72 sjukdomsanlaget (och en rad andra sjukdomsanlag forskarna har hittat) inte insjuknar i ALS eller FTD ger stöd för teorin att det bör vara möjligt att förebygga ALS.
En anledning till att en del har en långsam progression av sjukdomen, eller inte utvecklar sjukdomen trots att de har sjukdomsanlag, är en annan sorts mutation som forskarna hittat. Nämligen skyddande anlag som jobbar tvärtom – det vill säga mutationer som motverkar utvecklandet av ALS eller medför ett mycket sakta sjukdomsförlopp.
Dessa skyddande anlag har Umeågruppen hittat genom att jämföra blodprov från patienter med ett snabbt förlopp med patienter med ett ovanligt sakta förlopp, eller vid att jämföra prov från patienter som är mycket unga när de drabbas med äldre patienter.
Mycket på gång i Umeå
Som ni märker är det mycket som händer i Umeå just nu, och även om jag försöker skriva ner allt Peter berättar är det svårt att hinna med. Speciellt för ett medicinskt otränat öra som mitt. Men jag förstår att det har hänt stora saker, och en av de största just nu är det faktum att man kan överföra ALS från en patient till en mus.
Umeågruppen har gjort försök där de tagit DNA från patienter med familjär ALS och injicerat med en ultratunn nål in i ägg hos möss. Dessa så kallade transgena möss är alltså bärare av ett SOD1 sjukdomsanlag från en människa. Mössen har även kvar sitt eget mus-SOD1 som inte kan felvecka och är skälet till att ALS sjukdomen i vanliga fall inte finns hos möss.
Några månader efter förlossningen börjar dessa transgena möss att utveckla symtom på ALS med bensvaghet och muskelförtvinning. I mössens ryggmärg kan forskarna identifiera felveckad SOD1 av samma utseende som hos patienten från vilket SOD1 sjukdomsanlaget transplanterades.
Många försök görs nu på att hämma felvecknings- och spridningsprocesserna hos SOD1, och utan tillgång till dessa transgena möss skulle sådana studier inte vara möjligt, menar Peter.
Hösten 2014 kunde man dessutom för första gången rena SOD1 klumparna, först hos transgena möss och sedan hos en obducerad människa.
Till hösten 2016 kommer man att påbörja ett arbete med ett läkemedel för att minska produktionen av SOD1-molekylen, vilket antas kommer göra att sjukdomen går saktare fram. Det är en ny sorts genterapi som ska testas på 72 ALS patienter med SOD1-mutation i hela världen.
Hösten 2014 kunde man dessutom för första gången rena SOD1 klumparna, först hos transgena möss och sedan hos en obducerad människa. Det är studier som fortgår och skulle alltså kunna innebära stora framsteg i jakten på ett botemedel.
Ett annat projekt som man jobbar med i Umeå är världens största forskarprojekt om ALS: Project MinE.
Project MinE vill identifiera fler anlag
I dag känner man alltså till 33 olika sjukdomsanlag som ökar risken för att drabbas av ALS. På neurologiska kliniken i Umeå är 26 % av alla ALS-patienter bärare av något av dessa. Varför resterande 74% har fått sjukdomen vet man inte. Det ska man försöka ändra på i Project MinE.
Varför resterande 74% har fått sjukdomen vet man inte. Det ska man försöka ändra på i Project MinE.
Project MineE är ett initiativ från patientföreningen i Holland och syftet är att samla in och analysera hela arvsmassan hos minst 15 000 ALS-patienter och 7500 kontrollpersoner. Utifrån det hoppas man sedan kunna identifiera ytterligare sjukdomsanlag, samt identifiera ytterligare anlag som skyddar mot ALS.
Genetikgruppen vid Umeå universitet är Sveriges representant i detta projekt och de hoppas kunna få resurser till att analysera hela arvsmassan hos 500-1000 svenska patienter.
Undersökning av arvsmassan kräver resurser
I Umeå tar de blodprov, renar ut de vita blodkroppar som innehåller DNA:t och letar sedan efter fel i sekvensen genom att jämföra med referenssekvenser. Det kan till exempel vara ett G, men ska egentligen vara ett T. Eller så kan det kanske finnas dubbla anlag; ett sjukt och ett friskt.
I de maskiner som finns i Umeå kan de bara kolla på delar av DNA:t på grund av att maskinerna är för långsamma. De måste alltså veta vart de ska leta. Finns de sjuka anlagen någon annanstans kan de inte hitta det.
Man kan rent tekniskt undersöka hela arvsmassan även i Umeå, men det skulle ta alldeles för lång tid. De enda maskinerna i Sverige som kan göra detta finns i Uppsala och Stockholm. Vill man som forskare använda maskinen är det den i Stockholm som gäller – och det innebär så klart att det är en väldigt lång kö…
I Holland har man köpt in maskiner för Project MinE och där får även de svenska forskarna vara med och använda maskinerna. Det är dock dyrt, och även om de fått 3 miljoner kronor i anslag från Hjärnfonden efter Ice Bucket Challenge så behövs det mer pengar. I dagsläget har de anslag för att kunna genomföra analyser av 320 svenska patienter, det vill säga en lång väg från målet på 1000.
Personerna bakom forskningen
Trots att maskiner är viktiga är det personerna bakom maskinerna som är viktigast.
Det är de anställda som gjort Umeå så framgångsrikt. Peter menar att det väsentliga skälet till att Umeå rönt sådana succéer som man gjort inom ALS-forskningen är att de har flera personer med olika kompetenser som har haft förmågan att samarbeta i 20 år. Det är en åsikt som delas av Caroline Ingre i Stockholm.
Det är ett pussel som ska läggas – och ingen har facit.
I det förra inlägget skrev jag att det pågår ett generationsskifte inom ALS-forskningen, och det är märkbart även i Umeå. Där försöker man till exempel komma på hur man ska kunna ersätta Karin Hjertkvist, den ALS-forskaren som varit med längst i Sverige.
Angående vem som passar för att jobba med ALS-forskning menar Peter att det inte nödvändigtvis är utbildning och bakgrund som är det avgörande, utan det viktigaste är tänkandet. Det är ett pussel som ska läggas – och ingen har facit.
Tre viktigaste lärdomarna
Ska jag välja de tre viktigaste sakerna jag lärt mig från mötena bakom detta inlägg så är det följande:
- Som jag skrev i förra inlägget är det svårt för forskarna att nå ut, och det märkte jag under denna resan. Det händer väldigt mycket inom ALS-forskningen, även om allmänheten kanske inte trott det. Alla de här sakerna kräver dessutom stora resurser för att de framstegen som sker ska kunna fortsätta, vilket gör att det är jätteviktigt att personer som du och jag fortsätter bidra till exempelvis Hjärnfonden.
- Project MinE är ett jätteprojekt där vi kan få svar på många frågor genom att läsa det fullständiga DNA:t från 15 000 personer med ALS och 7 500 kontrollpersoner. Det ska bli fantastiskt spännande att se vad de kommer fram till! (Och som alltid… det behövs resurser…)
- Förutom pengar behövs det även kompetens. När generationsskiftet river i kompetensen behöver den ersättas av nya kunniga tänkande människor. En utmaning om något!
Tack!
Tack så mycket för att just du läst om min resa och de upplevelser jag haft längs vägen! Jag hoppas att du sprider kunskapen vidare och att vi tillsammans kan samla in en hel del pengar till forskningen. För som vi sett händer det mycket, men det är fortfarande mycket resurser som saknas. I så väl pengar och tid som ny kompetens.
Kom ihåg att det går att bidra till min insamling Kriga mot ALS hos Hjärnfonden, och vara med och tävla om ALS-armband från Elena Stockholm, till och med den 21 juli!
Har du några frågor är du välkommen att ställa dem här nedan, i ett mail, på Facebook eller liknande. Jag svarar som vanligt så gott jag kan.
Och passa nu på att bidra till insamlingen de sista dagarna som är kvar, och tävla om ett av fyra ALS-armband från Elena Stockholm!
Jag önskar dig allt gott!
Lämna ett svar